文 | 柯晗

《国内外双特异性抗体产业发展现状及趋势（上）》中我们详细的介绍了双特异性抗体的定义、发展历程、技术平台及分子结构，下篇我们将进一步介绍全球双抗临床研究进展，代表靶点及适应症；国内双抗企业分布、临床研究进展以及投资与合作趋势。

一、全球双特异性抗体临床研究进展

临床试验数持续走高，临床试验主要集中于1/2期，研究聚焦肿瘤适应症。据Nature的双抗综述《Bispecific antibodies: a mechanistic review of the pipeline》统计，截至2019年3月，全球商业化临床研究阶段的双特异性抗体药物数量超过85个，其中应用于肿瘤及癌症适应症的双抗分子超过85%，见图1。

图1 双特异性抗体临床研究启动情况

图片来源：Nature Reviews Drug Discovery

根据每年双特异抗体临床试验启动统计数据来看，自2014年起，每年新启动的双抗临床试验数量快速增长，且药物适应症以肿瘤为主。2017年、2018年新启动临床试验的双抗分子适应症为癌症的超过95%，见图2。

图2 每年双特异性抗体临床研究的启动情况

图片来源：Nature Reviews Drug Discovery

二、全球双抗临床研究代表性靶点及适应症

1.肿瘤相关适应症：T细胞募集机制为主，免疫检查点成研发热门

双特异性抗体中最典型的机制是重定向效应T细胞的细胞毒性活性，以特异性地消除肿瘤细胞。通过这种方法，T细胞通过由T细胞结合域和肿瘤结合域组成的双特异性抗体与肿瘤细胞建立了物理连接。

（1）在T细胞结合域方面，T细胞参与的双特异性抗体主要通过结合TCR复合物中的CD3ε激活T细胞。在《Nature》统计的86个临床在研双特异性中，约有一半的双抗应用了这种机制。

（2）在肿瘤结合域方面，目前大多数双特异性抗体的靶点是已知靶点，如CD19、CD20、CD33、CD38、BCMA等等，临床试验主要集中在1/2期。

表1 肿瘤相关适应症双特异性抗体在研情况（典型）

数据来源：Nature Reviews Drug Discovery

由于免疫检查点抑制剂CTLA-4、PD-1和PD-L1单抗的临床成功，且有实例显示靶向免疫检查点单抗的联合治疗效果优于同等情况下单独使用一种药物，（例如，与CTLA-4抗体ipilimumab单药治疗相比，ipilimumab与PD-1抗体nivolumab的联合治疗改善了黑色素瘤患者的生存结果），因此针对免疫检查点的双特异性抗体也开始成为研发热点。

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